Da grande conoscitore del pensiero degli autori greci, si dedica alla filosofia e pubblica la sua prima opera, dal titolo Usiologia ovvero scienza dell'Essenza (1868), sulle antiche filosofie dei popoli italici pre-romani. Influenzato dalle correnti filosofiche positiviste dell’epoca, muove i primi passi verso la psicologia con impostazione sperimentale e, primo in Italia (1873), ne propose lo studio su basi fisiologiche con un’opera che precorre di un anno quella classica di W.M. Wundt (1832-1920): Grundzüge der physiologischen Psychologie. Ma è appena il primo abbozzo, perché Sergi sente la necessità di una più larga e profonda preparazione e si dedica per alcuni anni allo studio di matematica, fisica, anatomia e fisiologia, per poi allestire un laboratorio dotato di un'attrezzatura utile a raccogliere dati empirici secondo la neonata corrente degli psicologi sperimentalisti europei, rivolta a stabilire criteri oggettivi per lo studio della psiche e del comportamento umano.
Nel 1889 fonda dunque alla Sapienza Università di Roma un laboratorio di psicologia sperimentale, annesso all’Istituto di Antropologia. Da questo primo nucleo germoglierà presto un insegnamento autonomo e più tardi un istituto autonomo di Psicologia, sotto la guida di uno dei suoi più illustri allievi: Sante de Sanctis (1862-1935). Già in questa fase, elabora una visione integrale dell’uomo nella natura e nelle leggi di questa, appoggiandosi al gran concetto di Vico dell’unione della filologia con la filosofia per la storia dell’umanità, ma rileva che l’uomo è animale, cioè esso è tale per la natura in cui vive e da cui deriva. Sostiene che si può giungere alla conoscenza dell’uomo studiandolo nel suo sviluppo nella natura di cui è parte essenziale. Questo è il programma che svilupperà in tutta la sua lunga esistenza di studioso. Superando a ogni passo molte difficoltà e molte opposizioni, con mezzi assai modesti, ma sempre inadeguati, procede gradualmente all'organizzazione dell’Istituto di Antropologia, che conferisce prestigio all’Ateneo Romano: lo correda un po’ alla volta con materiali caratteristici di un grande museo, lo fa pertanto divenire uno dei primi d’Europa per la ricchezza e rarità delle collezioni, in gran parte donategli quale omaggio personale e lo integra con la Società Romana di Antropologia (1893). Di quest'ultima pubblica gli Atti, che poi si trasformano in «Rivista di Antropologia» e che diviene l’organo della Scuola, conosciuto in tutto il mondo e nel quale si assommano la storia e lo sviluppo delle scienze antropologiche in Italia. Aveva partecipato prima e dopo la costituzione della Società di Antropologia alla fondazione e direzione di altri periodici scientifici, tra cui la «Rivista di Filosofia Scientifica», la «Rivista di Sociologia», la «Rivista di Pedagogia e Scienze affini».
Nel 1916, avendo raggiunti i limiti di età, lascia l’insegnamento ufficiale e viene nominato professore emerito della Facoltà di Scienze dell’Università degli Studi di Roma “La Sapienza”. Continua a lavorare fino a tarda età e ultranovantenne, propone opere nelle quali si evidenziano nuovi indirizzi e concetti originali. I suoi numerosi scritti documentano la versatilità della sua produzione scientifica e la fecondità del pensiero nei campi della psicologia, etnologia, biologia, pedagogia, sociologia. Suggerisce nuovi indirizzi, crea metodi e dottrine innovative, che investono l’umanità nei più differenti aspetti biopsichici.
Formula la teoria della stratificazione del carattere, che diviene il cardine della psicoanalisi e la cui portata si estende dalla psicologia alla psicopatologia e alla criminologia, approfondendo il significato del processo di evoluzione dei fenomeni psichici. Crea il metodo descrittivo craniologico con il quale apre la via alla valutazione concreta morfologica del cranio. Identifica inoltre la stirpe mediterranea e traccia una sistematica generale dell’umanità. Nel 1886 propone la costituzione di un osservatorio antropologico per la compilazione di una cartella biografica dello studente che mira alla conoscenza somato-fisio-psicologica dell’individuo durante l’accrescimento, per la tutela della salute e la migliore partecipazione di ognuno nella vita sociale. Partecipa ai dibattiti su questioni di interesse generale, in particolare sui metodi educativi.
