Inizia la sua attività di ricerca sulla fisiologia del cervelletto, tema su cui elabora la tesi di laurea presso lIstituto di Fisiologia di Roma diretto da Luigi Luciani. Lavora sulla fisiologia del cervello di animali, tra cui la cavia (1902), i primati non umani (Hylobates 1904), la Testudo graeca 1906). Accanto ai lavori di neurofisiologia si avvia a gettare le basi di una solida formazione morfologica nel campo del sistema nervoso frequentando il laboratorio anatomo-patologico dellOspedale Psichiatrico di Roma Santa Maria della Pietà diretto da Giovanni Mingazzini, interessandosi nel contempo di psicologia normale e patologica nei reparti di osservazione del medesimo ospedale. Qui fronteggia lepidemia di colera del 1911, chiedendo di restare isolato con gli infetti nel Lazzaretto di S. Egidio per due mesi. Dagli studi su Hylobates syndactilus formula lipotesi che gli ilobatidi e gli antropoidi non abbiano alcun rapporto di dipendenza filogenetica e siano due gruppi paralleli. In questo periodo enuncia la legge di simmetria degli emisferi cerebrali. Nel periodo della borsa di perfezionamento allestero (1906-1907) si specializza in anatomia e fisiologia del sistema nervoso presso listituto di Anatomia umana diretto da Wilhelm Waldeyer e in quello di Antropologia diretto da Felix von Luschan; segue i corsi di psichiatria e neurologia di Theodor Ziehen. In tale periodo compie ampie osservazioni sui cervelli di alcune popolazioni africane che diverranno oggetto di due monografie: Cerebra Hererica e Crania Habessinica (alla prima viene assegnato il premio Fauvelle dalla Societé dAnthropologie di Parigi).
Nel periodo di docenza di Antropologia nellUniversità degli Studi di Roma La Sapienza e di dirigenza dellospedale psichiatrico sviluppa e tratta lAntropologia fisica nel significato suo più ampio, su una base morfologica, fisiologica e psicologica (come ebbe a dire di persona), avendo di mira quindi da una parte lo studio di tutti gli apparecchi organici, nessuno escluso, considerati nel duplice aspetto morfologico e funzionale e dallaltra lo studio della psicologia etnica e comparata. Le sue indagini sono rivolte al cranio e allencefalo di soggetti umani in condizioni normali e patologiche e ricerche morfofunzionali concernenti lo scimpanzé. Dalla campagna di scavo nel Fezzan (Libia - 1933-34) Sergio Sergi ricava abbondante materiale scheletrico riguardo alle antiche popolazioni di Garamanti (di cui parla Erodoto), molto affini ai Tuareg. Dà un contributo sostanzioso alla metodologia antropologica con lideazione e la realizzazione di nuove apparecchiature che hanno trovato ampia diffusione e applicazione in Italia e in istituti stranieri; di particolare rilievo il pantagoniostato craniosteoforo (Fig. 7, 10) che permette di rilevare in uno osso collocato in una posizione definita le proiezioni ortogonali mediante il diagrafo e quindi i relativi craniogrammi ed osteogrammi. Altro apparecchio oggettivamente ingegnoso di sua invenzione è il tricocicloforo (1937), (Fig. 12), con il quale è possibile far ruotare un capello sul proprio asse e misurarne i diametri sotto il microscopio a mezzo di un micrometro.
La giornata del 13 maggio 1929 segna una svolta memorabile nellattività scientifica di Sergio Sergi e nella storia della paleontologia umana in Italia: il duca Mario Grazioli gli consegna un cranio fossile umano venuto alla luce a Roma, in una cava di ghiaia sita nella tenuta di Saccopastore in fondo alla via Nomentana, sulla riva sinistra dellAniene, a circa tre chilometri e mezzo da Porta Pia. Il cranio è ben conservato ed è sufficiente un esame sommario perché Sergi si renda immediatamente conto di trovarsi di fronte a un esemplare di paleantropo neandertaliano, il primo rinvenuto in Italia.
La successiva scoperta di un altro cranio fossile nella zona di Saccopastore, ad opera di Alberto Carlo Blanc e del paleontologo francese, labate Henri Breuil (16 luglio 1935) e il rinvenimento nella Grotta Guattari, lungo il promontorio di San Felice Circeo di un cranio e una mandibola neandartaliani (25 febbraio 1939) faranno sì che Sergi rivolga definitivamente la sua attenzione alla paleoantropologia. Dallo studio comparativo dei resti fossili raccoglie dati che gli permettono di datare il Cranio del Circeo a circa 60.000 anni fa, e luomo di Saccopastore come rappresentante di una popolazione neandertaliana più antica risalente, a 120.000 anni fa.
Dalle pagine dellinventario del museo/istituto: